[쉽게 읽는 약리 기전 백과 사전] 1. 트럼프가 사용한 코로나 약의 기전 심화 탐구: 단일클론항체 치료제 (REGN-COV2), 렘데시비르, 덱사메타손, 아스피린, 아연, 비타민D, 파모티딘, 멜라토닌

트럼프가 사용한 코로나 약의 기전 심화탐구

 

1. 트럼프가 사용한 코로나 약 종류

: 칵테일 요법; 리제네론 3가지 약 (단일클론항체치료제, 렘데시비르, 덱사메타손)  3일간 투약 

칵테일 요법은 명확한 치료제가 밝혀지지 않았거나 잦은 변이로 인해 한가지 치료제만 쓰기 곤란한 경우 시중의 항바이러스제 여러 가지를 칵테일 만들듯 뒤섞어 환자에게 투여하는 방법이다. 여러 항바이러스제를 섞어서 만든 치료제를 칵테일이라고 한다. 코로나19 칵테일 요법의 경우, 완치 환자로부터 항체 수천 종을 분리한 다음 두 종씩 함께 투여하는 치료법이다. ‘칵테일 치료제’가 바이러스 변이를 막을 수 있어 치료효과가 높아진다는 연구결과가 있다.

 

• 단일클론항체 치료제 (REGN-COV2)
  초기바이러스 중화, 증식 억제. 임상시험 대상자만 투여 가능하다, 코로나 초기 질환자가 중증으로 악화되는 것 막기 위한 것, 코로나 바이러스를 중화시키는 항체 두 가지를 섞은 것(각 항체는 서로 다른 두 부위를 표적으로 삼음)
  
  트럼프 대통령이 사용한 약물은 미국 생명공학 회사인 ‘리제네론’이 개발하고 있는 항체 약물 8g으로, ‘Regn-COV2’로 명명된 단일클론항체 약물이다.
  
  인위적으로 만들어진 클론에서 생산되는 특정 표적 단일 항체를 단일클론항체라 부른다. 흔히 면역 치료에 쓰이며 특정 암세포에 특이적으로 결합하도록 하여 침투나 증식이 이루어지지 않도록 하는 표적암치료에 많이 사용된다. 항체에서 가장 강하다고 알려진 것이 중화항체인데, 중화항체는 항체를 중화시킴으로서 바이러스가 살아있는 세포로 들어가는 것을 막을 수 있으며 그 외에도 재감염 예방에도 도움이 된다는 연구가 있다. 코로나19 감염 환자의 체내에서 중화항체가 발견되면서 이를 통한 코로나 백신 개발 기대도 나타났다.
  
  단일클론항체는 여러 응용이 가능한데, 단일클론항체 ‘Regn-COV2’는 코로나19 회복 환자의 혈장에서 특정 림프구를 분리해 인위적으로 만든 항체이다. 코로나19 바이러스의 돌기 부분에 달라붙어 바이러스가 건강한 세포에 침투하거나 증식하는 것을 막는 역할을 기대하며 투약한 약물로, 현재까지는 임상 3상이 진행 중인 약물이다.
  
  <생성기전>
  1. 형질세포가 항원에 대하여 B림프구를 활성시킨다
  -> 하나의 B cell은 한 가지 항체만을 생산하므로 단일클론 항체를 만드려면 B cell 하나를 시험관에서 배양해야 함.
  2. 체액성 면역반응을 유도하여 항체가 생성되면 혈액을 채취
  
  - 세포 융합 기술이란 다른 종류의 세포를 융합하여 두 세포의 형질을 모두 갖는 잡종 세포를 만드는 기술이다.
  - 체외에서 단순히 배양하면 분리가 힘들기 때문에 계속 분열하는 특성을 가지고 있는 종양세포와 항체를 생성할 수 있는 B림프구를 융합하여 한 종류의 항체를 생산하는 잡종 세포를 만들었다.
  - 잡종 세포를 분리배양하여 약물로서 활용한다.
  
  
• 렘데시비르 <증식 억제>
  초기바이러스 중화, 증식 억제, 회복 시간 단축 (실험 결과 4일 정도 회복 시간 단축)
  
  전구약물로 구조적으로는 뉴클레오시드 유사체이다. 처음 개발된 형태는 GS-441524로 코로나바이러스에 의한 고양이의 전염성 복막염(FIP) 치료제로 승인된 약물이었으며, 여기에 인산기를 포함하는 그룹이 추가된 것이다. 바이러스의 RNA-의존성 RNA 중합효소를 타켓으로 한다. 코로나바이러스의 RNA-의존성 RNA 중합효소가 RNA를 합성하는데, 이때 호흡기 상피 세포에서 이 효소를 억제하여 코로나바이러스의 복제를 막는다. 뉴클레오시드 분자와 구조가 비슷한 렘데시비르는 체내에서 활성형인 렘데시비르 삼인산으로 변환된는데, 이는 아데노신 삼인산과 유사한 구조로 자연적으로 존재하는 ATP와 경쟁하여 중합 과정에서 대신 삽입됨으로써 복제 과정을 중단시킨다. 바이러스 RNA 복제 과정 중에 발생하는 오류를 교정하는 핵산외부 가수분해효소(nsp14ExoN)에 의해서도 렘데시비르는 제거되지 않기 때문에. 수선 작용을 회피하여 바이러스 RNA 합성을 억제한다.
  
  1. 코로나 바이러스는 스파이크 단백질을 ACE2 수용체에 결합해 타겟 세포 내로 침입한다.
  2. 뉴클레오시드 유사체인 렘데시비르는 바이러스의 RNA 중합효소 억제제로 작용해서 RNA 복제를 막는다.
  3. 렘데시비르가 바이러스 RNA 복제에서 연장 중인 사슬에 추가되면 즉각적으로 RNA 합성이 중단되는 것은 아니고, 그 위치에서 세 개 더 뉴클레오티드를 연장한 부위(i+3 위치)까지 합성한 뒤 RNA 합성이 중단된다.
  4. 렘데시비르 삼인산은 바이러스 RNA 합성에서 수선 작용을 하는 nsp14-ExoN에 의해서 제거되지 않는다.
  
• 덱사메타손 <항염제>
  중증환자 처방제, 산소 공급/ 인공호흡기 치료를 받고 있는 중증환자의 폐렴 등을 줄여 회복하게 하는 치료제, 스테로이드 성분의 염증 치료제
  
  덱사메타손은 항염증 및 면역 억제 효능이 있는 합성 부신피질호르몬제, 즉 스테로이드성 항염증제이다. 이때 부신피질호르몬제는 일반적으로 당질코르티코이드만을 일컬으며, 당질 코르티코이드는 혈당량을 증가하는 역할을 한다.
  
  스테로이드는 원인과는 무관하게 염증반응을 억제한다는 특징이 있다. (포스포리파아제 A2 활성 감소 -> 세포막 인지질에서 아라키돈산 분비 감소 -> 류코트리엔과 프로스타글란딘 형성 감소.) 또 염증반응에 나타나는 사이토카인, 부착분자, 프로테아제, 인터루킨 등의 합성을 억제하고 사이클로옥시게나제-2를 억제한다. 세포의 재생과 이동에 영향을 주어 단핵구감소증, 호산구감소증,림프구감소증을 유발한다. 특히 T세포를 억제하여 세포면역반응을 강하게 막고, 포식세포의 기능을 약화시키는 한편, 골모세포의 수와 기능이 감소하여 뼈파괴세포생성에 의한 뼈의 흡수를 증가시킨다.
  
  덱사메타손은 주로 염증과 통증을 유발하는 프로스타글란딘의 전구물질인 아라키돈산의 생성을 막거나 백혈구 등 면역 관련 세포의 능력을 낮추어 염증을 완화시키고, 림프계의 활성을 감소시켜 면역반응을 억제한다. 또한 그 과정에서 COX-1도 억제하여 위 점막 보호를 억제한다.
  
  비특이적으로 면역반응을 억제하기 때문에 폐렴이 없는 경증환자에게는 별로 쓰지 않는다. 따라서 WHO에서 “중태이거나 심각한 코로나19 환자에게만 투여해야 한다”며 “우리는 심각하지 않은 코로나19 환자 치료에 사용을 권하지 않는다. 효과가 없거나 심지어 해로울 수도 있기 때문이다”고 밝힌 적이 있다.
  
  
• 아스피린  <진통, 항염제, 혈전 예방>
  
  아스피린은 살리실산에 아세틸기를 합성한 것으로, 혈소판 응집을 막아(혈액응고 억제) 심근경색, 뇌졸증 등을 예방한다. 아스피린은 혈소판의 COX-1을 아세틸화 시켜 비가역적으로 억제한다. 아스피린은 COX-1을 선택적, 비가역적으로 저해함으로써 TXA2에 의한 혈소판 응집을 억제한다. 따라서 코로나 바이러스로 인해 혈전이 응집되는 것을 막는데 도움을 준다. COX-2도 억제하여 프로스타글라딘의 합성을 억제하기 때문에 항염작용도 있다. 이때 COX-1를 강하게 억제하여 위 점막 보호의 기능도 억제하기 때문에 위궤양이 발생할 수 있다.
  
  작용 기전:
  
  1. 세포 손상
  2. 사이클로옥시제네이즈 (cyclooxygenase, COX)라는 효소로 인하여
  3. 혈전과 염증, 통증, 홍조, 발열을 야기시키는 호르몬 물질인 프로스타글란딘 (prostaglandin) 분비
  4. 프로스타글란딘을 막기위해 아스피린이 COX를 차단

  

  사진: 아스피린과 COX가 합성하여 COX를 억제하는 모습

c.f. COX (cyclooxygenase) 효소의 2가지 종료 & 구조

 

COX - 1 (cyclooxygenase - 1)

• 세포의 구성성분으로 조직, 대부분 조직에 항시 발현
• 주로 혈관 내피세포, 위 점막, 콩팥 등에 존재
• 위 점막 보호 작용, 콩팥 혈류를 조절하는 항상성 기능

COX - 1 효소

• 트롬복산: 혈관수축, 혈소판 응집 작용 촉진 (심장마비와 뇌졸증 원인)
• 프로스타글란딘: 점액 분비를 촉진 → 산으로부터 위벽 보호
• 혈액 응고, 혈관 수축 물질 (Thromboxan A2) 생성
• 위 점막 보호 물질 생성
• COX - 1 억제 →  혈전 예방 가능. 하지만 위 점막 상함

COX - 2 (cyclooxygenase -2)

• 염증 매개 물질인 cytokine에 의해서 생성
• 염증 부위에서 염증반응을 일으키고 유지
• 암과 연관이 있는 DNA 손상을 가끔 유발

COX - 2 효소

• 프로스타글란딘: 통증&염증 유발, 모세혈관 확장 작용 → 체온 조절
• 프로스타사이클린: 혈관 확장, 혈소판 활성 차단
• 염증 유발 & 체온 상승 물질 (Prostaglandin E2) 생성
• 혈전 예방, 혈관 확장 물질 (Prostacyclin) 생성
• COX - 2 억제 → 염증 억제 가능. 하지만, 혈전 조장, 혈압 상승

• 징크(아연) <아연 보충>
  아연을 의미. 비경구영양요법(TPN)시 아연을 보충하기 위한 용도로 쓰인다.
  
  아연은 생물체 내에서 2가 양이온으로 존재하며, 생물의 핵산과 아미노산 대사에 반드시 필요한 물질이다. 소화와 호흡은 물론, 인슐린 작용과 면역기능, 생식세포에도 관여한다. 단백질 신진대사에도 관여하며 뼈를 단단하게 하는 작용도 있다.
  
  특히 이산화탄소를 물에 녹이는 촉매인 탄산탈수효소(carbonic anhydrase)안에 포함되어있다. 사람 몸속에서는 세포에서 발생한 이산화탄소를 혈액에 녹여 폐까지 전달하거나 혈액의 pH, 콩팥에서 산도와 이온 교환에 중요한 역할을 한다. 그리고 혀에서 탄산을 감각하는데도 영향을 준다.
  
  인체는 대사를 통해 이산화탄소를 생성하는데, 이 이산화탄소의 대부분은 폐에서 제거되기 전 혈장에 용해되어(=H2O와 반응하여) 탄산탈수효소에 의해 중탄산염(HCO3-) 형태로 존재하게 된다. 탄산탈수효소는 주로 근위세뇨관의 강막에서 탄산염의 탈수를 촉매하여 중탄산이온을 재흡수시켜 혈액 pH 농도를 유지한다.
  
  근위세뇨관의 NaHCO₃재흡수는 다음과 같다. 먼저 상피세포의 강막(apical membrane)의 나트륨-수소 교환기(Na+-H+ exchanger)는 세포내 H+과 일대일 교환에 의해 Na+을 세뇨관 내강에서 세포내로 재흡수시킨다. 이어서 네프론 전부분 기저막(basolateral membrane)에 있는 Na+-K+ 펌프는 재흡수된 Na+를 간질로 보내어 세포내 Na+농도를 낮춘다. 또한 내강으로 분비된 H+는 중탄산염(HCO3-)과 결합하여 탄산(H2CO3)을 형성하고 이는 탄산탈수효소(CA)에 의해 탈수되어 CO2 와 H2O가 된다. 탄산염의 탈수에 의해 생성된 이산화탄소는 단순 확산에 의해 근위세뇨관 세포내로 들어가 물이 가해져 다시 탄산염이 된다. 이 탄산염이 분리되어 H+은 나트륨 수소 교환기에 의한 이동에 사용되고, HCO3-는 운반체에 의해 기저막을 통해 혈중으로 들어간다.
  
  
  

CO2 + H2O  ↔  H2CO3  ↔  H+ + HCO3-

 

• 비타민D <면역 체계 강화>
  비타민D는 면역체계를 강화해주는 효과가 있으며, 면역체계가 과도하게 활성화되는 것을 방지한다.
  
  
• 파모티딘 <위산 과다분비 억제>
  위염치료제, 소화성 궤양치료제, 역류성 식도염약, 위장약, 가스터
  
  파모티딘은 위벽세포의 히스타인-2 수용체에서 히스타민을 경쟁적으로 저해하여 위산의 분비를 억제한다. 여기서 히스타민은 위벽점막에 있는 H2 히스타민 수용체에 작용하여 위산의 분비를 자극하는 물질이다.
  
  영국소화기학회 공식 학술지인 ‘Gut’에 파모티딘이 코로나 19 경증 환자 치료에 효과를 보였다는 연구 결과가 실려 코로나 치료제 보조약으로서의 가능성이 커지고 있다. 또한 미국 뉴욕의 노스웰 병원의 연구에 따르면 파모티딘을 복용한 코로나 감염환자에서 중증으로 발전되는 빈도가 낮아졌다. 그 매커니즘이 아직 정확히 파악되지 않았지만 미국감염병학회(IDSA)에서는 파모티딘이 바이러스의 복제를 돕는 프로테아제라는 효소와 결합해 억제할 가능성이 있다고 판단하고 있다. 프로테아제는 바이러스가 생산한 단백질 사슬을 복제에 필요한 단백질로 전환하는 작용을 하기 때문에 파모티딘이 이 과정을 막아 증식을 막았다는 추론이다. 프로테아제는 단백질이나 펩티드의 펩티드결합을 가수분해하는 효소의 총칭으로 단백질 분해효소라고도 한다. 프로테아제는 각각 특이성을 가지므로 단백질 중의 특정 아미노산 잔기의 아미노기 쪽 또는 카르복시기 쪽의 펩티드결합을 쉽게 자르는 성질이 있다.

 

• 멜라토닌 <수면 유도, 야간 고혈압 방지>
  
  멜라토닌은 본래 호르몬의 한 종류로서, 뇌(간뇌)의 송과선에서 만들어져 수면을 유도하는 물질이다. 불면증이나 수면을 유도하기 위한 용도로 처방되기도 하며, 처방을 받아야 복용이 가능한 다른 나라와 달리 미국과 캐나다에서는 일반의약품으로 쉽게 구매할 수 있다. (C13H16N2O2)
  
  멜라토닌의 역할은 수면시간 및 혈압 조절 등과 관계있는 일주기 리듬의 조절이다. 내생성 멜라토닌은 수면을 포함한 생체 리듬을 조절하며, 이 수치가 낮으면 수면 질이 저하되고 야간 고혈압이 동반될 위험이 증가한다. 따라서 멜라토닌을 따로 복용함으로써 야간 고혈압을 방지하는 역할을 한다. 또한 멜라토닌 생산량이 많으면 우울증이, 적으면 불면증이 유발될 수 있다.
  
  멜라토닌에 의한 생물학적 효과는 멜라토닌 수용체 활성화, 향산화 효과, 핵과 미토콘드리아에 존재하는 DNA를 통해서 일어난다.