2. 독성동태학-생체내변환(biotransformation)

1. 생체내변환이란?

 

생체내변환(biotransformation)은 물질이 체내에서 한 형태의 화합물에서 다른, 변화된 형태로 바뀌는 과정을 말한다. 흔히 대사(metabolism)라거나 대사변환(metabolic transformation) 같은 단어를 생체내변환 대신 쓰기도 하는데, 사실 이는 틀리다. 대사는 때때로 변환과정에 꼭 들어맞지 않는 경우도 있고, 독성역학의 다른 면을 포함할 수도 있기때문에 이 포스팅에서는 정확한 단어인 생체내변환을 사용하겠다.

 

이 생체내변환은 유독한 생체이물과 체내에서 발생한 찌꺼기들(body waste)을 덜 유독한 물질로 전환하여 물질이 체내에서 배설되도록 하는 방어기작에 중요한 역할을 수행한다. 대부분의 독성물질(toxicants)은 비극성이며 지질친화성이고, 분자량이 작아서 피부나 소화관 그리고 폐의 세포막을 쉽게 통과하여 흡수된다. 그러나 이 지질친화성 독성물질들이 생체내변환에 의하여 친수성 대사체로 변해 특정한 세포막을 통과하기 어렵게 한다. 친수성 화합물들은 지질친화성 물질보다 체내에서 제거되기가 쉽기 때문에 방어기작에 중요한 역할을 수행한다고 말할 수 있는 것이다.

 

그 예로 헤모글로빈 제거가 있다. 헤모글로빈은 적혈구에서 산소를 운반하는 철단백질복합체인데, 적혈구의 정상적인 분해과정에서 유리되어 나온다. 정상적인 상황에서는 처음에 헤모글로빈 대사산물의 하나인 빌리루빈으로 체내변환된다. 허나 이 빌리루빈이 높은 농도로 존재하게 되면 신생아의 뇌에 유독하며 영구적인 손상을준다. 이에 간에서 지질친화성 빌리루빈 분자를 친수성대사체로 생체내변환하여 담즙으로 분비하여 변으로 제거하는 것이다. 

 

 

2. 해독과정과 생체활성

 

몇몇 약들은 대사산물이 되어야만 치료효과를 나타내는 경우가 있다. 예를 들자면 고혈압 완화 약물인 페녹시자민이 있다. 이렇게 생체내변환이 보다 무독한 대사산물을 도출해낼 때, 그 과정을 해독과정(detoxification)이라고 한다. 그 반대의 경우(대사산물이 더 유독할 경우)를 생체활성(bioactivation) 이라고 한다. 

 

이렇게 하나의 생체내변환를 통해 생체이물은 해독과정 또는 생체과정으로 변하게 되는데, 이에 영향을 주는 것들 중 하나가 바로 투여용량(dose)이다. 그 예가 바로 아세트아미노펜, 그러니까 우리가 시중에서 많이 쓰는 타이레놀이다. 아세트아미노펜은 규정된 양을 섭취하였을 경우 원하는 치료 효과가 독성이 거의 없는 상태에서 나타난다. 하지만 과량을 섭취하였을 경우에는 간독성이 나타난다. 이 현상의 원인은 바로 생체내변환에서 찾을 수 있다. 아세트아미노펜은 다른 약들보다 생체내변환이 빠르게 되는 편인데, 과량을 섭취하였을 경우엔 간에 있는 생체내변환 효소가 고갈되어 부가적인 생합성 경로를 통해 반응이 진행되게 된다. 이를 통해 반응성이 보다 높은 대사산물을 생성하게 되고, 이 대사산물이 간에 독성을 일으키게 되는 것이다. 

 

 

3. 효소

 

화학반응은 체내에서 끊임없이 일어나고 있다. 이 화학반응을 도와주는 것이 바로 촉매다. 촉매는 화학반응에서 자신은 영구적인 화학적 변화 없이 다른 물질의 반응을 가속화시키는 물질을 말한다. 이런 촉매 중 가장 으뜸이라고 할 수 있는 것이 바로 효소다. 효소(enzyme)는 체내에서 일어나는 거의 모든 생화학반응의 촉매다. 허나 이러한 효소반응이 항상 단순한 생화학반응으로 일어나지는 않는다. 어떤 효소들은 촉매로써의 역할을 다 하기 위하여 먼저 기질(substrate)에 보조효소(co-enzyme)나 보조인자(cofactor)가 결합되어야하는 경우도 있다. 기질(substrate)이란 효소와 반응하는 분자를 말한다.  보조인자같은 경우에는 대부분의 세포에의 구성요소로 존재한다. 비타민류가 대표적인 보조인자의 예이다. 

 

기질 + 효소(or 보조효소) = 변환된 생성물

 

(예) CYP3A4에 기질이라 하면, CYP3A4에 의해 대사가 이루어 진다는 뜻!

 

대부분의 생체변환 효소는 분자량이 큰 단백질이며, 펩타이드결합으로 연결된 아미노산 사슬로 구성되어있다. 효소가 다른 화합물들을 만날 수는 있겠지만, 구조적으로 공간배열이 효소와 꼭 맞아들 수 있는 기질이라고 불리는 화합물들과만 결합하여 반응이 일어난다. 즉, 효소가 높은 특이성을 가지고 있다는 것이다. 기질이 효소의 구조에 꼭 들어맞으면 그제서야 효소-기질 복합체(enzyme-substrate complex)를 형성한다. 효소의 종류도 이 특이성에 따라 분류할 수 있는데, 크게 아래와 같이 분류된다.

 

절대특이성 (Absolute specificity)	효소가 단 하나의 반응만 촉매함
군특이성 (Group specificity)	효소가 아미노기나 인산기 또는 메틸기 같은 특별한 작용기를 가진 한 종류의 분자에만 반응함
결합특이성 (Linkage specificity)	효소가 나머지 분자구조에는 상관없이 특별한 형태의 결합에만 반응함.

 

생물체 내에 존재하는 유기화합물의 종류는 수없이 많고, 또 이 많은 화합물들이 여러 가지 반응에 참여하므로 생물체 내에 존재하는 효소의 종류도 헤아릴 수 없이 많다. 이 많은 효소들을 구별하기 위하여 각 효소에 명칭을 붙이는데, 대체로 그 효소가 작용하는 기질의 명칭의 어미를 -아제(-ase)로 바꾸어 명명한다. 예를 들면, 말토스를 분해하여 포도당으로 만드는 효소는 기질인 말토스의 어미를 고쳐 말타아제(maltase)로 한다.

 

또, 해당 효소를 억제하는 약물(enzyme inhibitors)과 기질(substratre)이 되는 약물을 병용 투여하면 효소의 활동을 억제하게 됨으로 그 효소의 기질이 되는 약물의 혈중 농도를 증가시키게 된다. 반대로 일정한 양의 CYP 효소가 약물 A에 3/4 작용하게 되면 나머지 1/4은 약물 B에 작용하게 된다. CYP 효소가 약물 A에 3/4 작용하게 되는 경우를 CYP P450을 유도(enzyme inducer)하는 약물이라고 한다. 이 경우 약물 B는 적게 대사되어 약물 B의 농도가 자연히 낮아지게 된다. 낮아진 약물의 농도는 혈중 농도 감소로 이어져 치료효과를 기대하기 어렵다. 이 CYP P450을 유도하는 약물과 기질이 되는 약물을 병용 투여하면 기질이 되는 약물의 혈중 농도가 감소하게 된다. 

 

효소 억제하는 약물 + 기질 = 효소 활동 억제됨, 기질 약물 혈중 농도 증가

효소 유도하는 약물 + 기질 = 효소 활동 촉진됨, 기질 약물 혈중 농도 감소

 

 

4. 간의 해독작용

 

간은 우리 몸의 화학 공장이다. 그 만큼 많은 일을 담당하며, 그 중 하나가 바로 앞서 말했던 해독작용이다. 간의 해독작용은 크게 PhaseⅠ과 PhaseⅡ로 구분된다.

 

PhaseⅠ는 수용성 독소(카페인, 니코틴 포함)를 바로 처리, 배설(신장) 하거나 지용성 독소를 수용시키는 과정을 거친다. PhaseⅡ반응에서 해당 효소에 적합하도록 만들어 다른 기질과 결합할 수 있도록 하는 것이다.

 

PhaseⅡ는 지용성 독소를 PhaseⅠ에서 수용화 과정을 거친 것을 중화, 포합 처리후 배설(담도, 신장)하는 단계다. 

 

앞서 PhaseⅠ에서 수용화를 거친다고 말했는데,  독성이 오히려 수용화를 거치면서 활성화 되는 경우가 있다. 따라서 보통의 경우(대부분의 경우)에는 PhaseⅡ를 거의 무조건적으로 거쳐야한다. 하지만 어떤 생체이물의 경우는 이미 결합할 수 있는 작용기를 갖추고 있어 PhaseⅠ반응을 거치지 않고 그냥 바로 Phase Ⅱ반응을 거치거나, PhaseⅠ반응만 거치기도 한다. 카페인이 전자의 예다.

 

PhaseⅠ반응에서 가장 흔하게 쓰이는 효소체계가 바로 사이토크롬 P450(cytrochrome p450) 이다. 사이토크롬 P450은 약 50~100여 개의 효소들로 이루어져 있어 각각의 효소들이 특정한 화학 물질에 대해서 잘 작용하도록 되어있다. 혼합 기능 산화효소(mixed function oxidase; MFO)라고도 불리며 주로 CYP로 줄여서 표기한다. Cyto는 세포라는 뜻이고, Crhome은 color, P는 pigment 색소라는 뜻이다. 또, CYP라는 접두어에 아라비아 숫자, 영문자 대문자, 다시 아라비아 숫자를 덧붙여서 각각 famliy, subfaimily, isoenzyme(동종효소)을 나타낸다. 예로 CYP3A4는 family 3, subfamily A, isoenzyme 4를 가리키는 말이다. 인간에서는 최소 14개의 family가 발견되는데, 1~3번이 약물의 상호 작용에 관여하는 중요한 효소이다. 특히 1A2, 2C9, 19, 2D6, 3A3, 3A4, 3A5 등이 약물 상호작용^[각주:1]에 있어 매우 중요한 역할을 한다. 사이토크롬 P450은 흔히 간세포 내에서 변환효소를 함유하고 있는 세포질 내의 마이크로솜(microsome)에서 발견된다.  또, 사이토크롬 P450은 개인들 간 다양한 편차를 보인다. (카페인 대사 차이 생각!)

 

PhaseⅠ의 중요한 부작용은 독소가 대사될 때마다 활성 산소(free radical)가 발생한다는 것이다. 각 독소 분자들이 PhaseⅠ인 산화적 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450에 의해 대사될 때 활성 산소한 분자가 발생하기 때문이다. 활성산소는 우리가 호흡한 산소가 에너지를 만들고 물로 환원되는 과정에서 나타나는, 산화력이 수천 배 높은 산소 찌꺼기를 말한다. 이 활성 산소에 대한 적절한 방어기전이 작동되지 않는다면 간이 독소를 중화시킬 때마다 생산된 활성산소에 의해 세포가 손상을 입게 된다. 그러나 우리 몸에는 활성산소를 해가 없는 물질로 바꿔주는 효소(항산화 효소)가 있다. PhaseⅠ에 의해 생산된 활성산소를 중화시키는 가장 중요한 항산화제가 글루타치온(GSH)이다. (활성산소 중화시키는 과정에서 글루타치온(GSH)는 글로타치온 이황화물(GSSG)로 산화된다.) 만약 독성물질에 높은 레벨로 노출되어 PhaseⅠ에서 너무 많은 양의 활성산소가 발생하게 되면, 글루타치온이 고갈되어 글루타치온에 의존적인 PhaseⅡ는 정지하게 된다. 

 

또 다른 문제는 PhaseⅠ에 독소가 대사되었을 때 생성되는 활성화된 중간대사물들이 대체로 보다 반응성이 높아진다는 데서 발생한다. 따라서 해독 1단계가 활성화된 중간대사물을 생산하는 속도가 해독 2단계가 제거하는 속도와 균형을 유지해야만 한다. 해독 1단계 시스템이 매우 활성화 되어 있으면서 동시에 해독 2단계 시스템이 활성화되어 있지 않은 환자를 pathological detoxifiers라고 부른다. 

 

이  PhaseⅠ에서는 크게 산화, 환원, 그리고 가수분해가 일어난다. 산화(oxidation)은 기질이 전자를 잃는 화학반응이고, 환원(reduction)은 기질이 전자를 얻는 화학반응이다. 특히 환원은 생체이물 내의 삼소함량이 감소할 때, 질소-질소 이중결합(아조 환원), 질산기(NO₂)에서 일어난다. 종종 그 결과 앞서 말했듯이 유독한 물질을 생성하기도 하는데, 그 예로 사염화탄소가 있다. 이 사염화탄소는  PhaseⅠ에서 환원되어 활성산소를 발생해 유독하게 작용한다. 가수분해(hydrolysis)는 독성물질에 물을 첨가하여 두 개의 부분물질이나 보다 작은 물질로 만드는 화학반응이다. 큰 화합물은 일반적으로 가수분해에 의해 생체내변환이 이루어진다.  PhaseⅠ에서 생체내변환을 거친 독성물질들은 충분히 이온화되거나 친수성이어서 더 이상의 생체내변환이 없어도 인체로부터 쉽게 제거될 수 있는 물질로 전환되거나, PhaseⅡ 생체내변환이 일어나기 쉬운 중간대사체로 전환된다.

 

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PhaseⅠ을 거친 생체이물은 대부분 반응성이 높은 작용기를 함유한 중간 대사체가 된다. 허나 이 중간대사체가 인체에서 쉽게 제거될 수 있을 정도로 높은 친수성을 갖고 있지 못하기에 PhaseⅡ를 다시 한 번 거치는 것이다. PhaseⅡ 반응은 연결, 결합 반응이다. 간에 있는 다양한 효소들이 중간 대사체에 작은 화학물질을 붙이는 접합과정(conjugation)이라는 말이다. 하지만 이 과정에선 대사에너지(ATP)가 필요한데, 이 에너지를 간 세포 내의 미토콘드리아에서 생성해 온다. 그 결과로 결합한 대사체는 원래의 생체이물이나 PhaseⅠ대사체보다 더 수용성이 된다. 주된 PhaseⅡ 결합반응은 아래와 같다.

 

-글루쿠로나이드 결합(glucuronide conjugation)

-황산 결합(sulfate conjugation)

-아세틸화반응(acetylation)

-아미노산 결합(amino acid conjugation)

-글루타치온 결합(glutathione conjugation)

-메틸화 반응(methylation)

 

글루쿠로나이드 결합은 가장 흔한 반응 중 하나이다. 글루쿠로닉산 화학반응 부위가 바로 산소나 질소, 황과의 결합을 가진 기질인데 이 기질을 대다수의 생체이물이 가지고 있어서 흔하게 결합할 수 있는 것이다. 이 결합은 보통 독성을 감소시키고, 친수성으로 만든다. 물론 발암성 물질의 생성과 같은 예외가 있기는 하다. 글루쿠로나이드 결합이 끝난 대사체는 그 크기에 따라 신장이나 쓸개로 배출된다. 또한 특히 글루타치온 결합작용 같은 경우에는 글루타치온 자체가 중요한 항산화제이기 때문에 다시 한 번 눈 여겨 볼 필요가 있겠다. 첨언하자면 이 글루타치온이 빠르게 고갈되는 단점이 있어 이를 공급해주기 위한 제품이 나온 것으로도 알고 있다.

 

 

5. 생체내변환의 변형인자

 

생체내변환의 효용은 사람마다 다르다. 여기에 영향을 미치는 원인으로는 크게 6가지가 있다.

 

종(Sepcies differences)
유전적 다변성(Genetic differences)
나이(Age of animal)
성별(Sex)
영양상태(Nutrition)
질병의 유무(Patholigical conditions)

 생체내변환 능력은 나이가 들어감에 따라 감소되고, 성별은 특이한 생체이물의 생체내변환에 영향을 미칠 수 있다. 보통 산화되는 사이토크롬 P450 효소에서 호르몬 연관성 차이에 의해 한계가 생기는 것을 예로 들 수 있다. 유전적 다양성의 예로는 아세틸화를 들 수 있다. 아세틸화가 느린 사람을 느린 대사인(slow metabolizer)이라고 한다. 이 느린 대사인은 느려진 아세틸화로 인해 혈액이나 조직에 어떤 약물의 농도 혹은 Phase Ⅰ의 대사체가 그들의 독성역치 이상으로 존재하게 된다.  아래 표는 생체내변환 효소의 특별한 유전적 결함을 가진 느린 대사인에게 독성수준을 증가시키는 약물의 예다.

 

약품	약품분류	대사결함	독성효과
아이소니자이드(Isonizid)	결핵치료제 (antituberculosis drug)	느린 아세틸화 (slow acetylation)	신경과 간의 손상
하이프라라진(Hypraiazine)	고혈압치료제 (antihypertensive drug)	모노산소첨가효소(monooxygenase) 결함	비정상적인 혈압 강하
답손(Dapson)	향균제(antibacterial drug)	느린 아세틸화(slow acetylation)	전신성홍반성낭창 (전신 홍반 루푸스, 피부 및 관절과 여러 장기에서 다양한 증상을 나타내는 자가면역 질환)
프리마킨(Primaquine)	말라리아 치료제(antimalarial agent)	G6PD 결함	급성 용혈성 빈혈

 

그 외에도 부족한 영양섭취는 생체내변환 효소의 합성능력을 저하시킨다. 

 

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효소

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빌리루빈

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<자연의학> 해독 : Phase 1 / 8.14

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간해독 단계

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간 해독과정

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Are You a Pathological Detoxifier? - Natural Nutmeg Magazine

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활성산소

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전신성홍반성낭창 : 네이버 지식백과

 

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생체내변환도 끝..!! 배설 남았다!!

 

*해당 내용은 전문지식이 없는 중학생이 작성한 것입니다.

1. 약물과 다른 약물 혹은 약물과 식품 등을 함께 복용 하였을 경우 몸 안에서 약물과 다른 약물 혹은 식품 간에 서로 간 경쟁적인 작용이 일어나서 약물의 흡수나 배설이 제대로 일어나지 못하게 되는 작용을 말한다. 반대로 같이 복용 했을 때 상호간의 더 좋은 결과를 가져오는 경우도 있다. [본문으로]